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Immunothérapie du cancer

 

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Immunothérapie du cancer

L'utilisation de l'immunologie dans le traitement du cancer a commencé au 19ème siècle. Le chirurgien William Coley a décrit comment l'injection de bactéries mortes dans la masse tumorale peut réduire la taille de la tumeur.

 


Le système immunitaire face au cancer

Dans le cas d'une infection, la bactérie représente un corps étranger, un antigène. Le système immunitaire après avoir identifié cet antigène va synthétiser des anticorps capables de neutraliser la bactérie. Dans d'autres circonstances comme l'infection tuberculeuse, le système immunitaire réagit par la création de cellules spécifiques capables de lutter contre l'intrusion.

Le système immunitaire est un ensemble d'organes, de cellules spéciales, et de substances qui aident à protéger l'organisme contre les infections et les maladies. Le système immunitaire conserve la trace de toutes les substances présentes dans le corps. Une nouvelle substance inconnue déclenche une alarme, et provoque le système immunitaire. En cas d'infection, les germes contiennent des substances comme les protéines que le système immunitaire considère comme " étrangers ". La réponse immunitaire peut détruire tout ce qui contient la substance étrangère, comme les germes ou les cellules cancéreuses.

 

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Le système immunitaire a plus de difficulté à cibler les cellules cancéreuses, car le cancer se déclare dans des cellules normales qui se modifient et commencent à se développer sans contrôle. Le système immunitaire ne reconnaît pas toujours les cellules cancéreuses comme " étrangères ".
Parfois, le système immunitaire développe ses propres cancers comme dans le cas des lymphomes. Dans d'autres cas, le système immunitaire reconnaît les cellules cancéreuses, mais la réponse ne suffit pas à limiter le cancer.


Après la transformation d'une cellule bénigne en cellules tumorales, l'organisme réagit pour en utilisant de nombreux éléments cellulaires :
- Les lymphocytes T8 : ces cellules sont présentes dans les tissus. Après l'identification des antigènes présents à la surface de la cellule tumorale, les cellules T se multiplient et sécrètent des substances chimiques dans l'espoir de neutraliser l'antigène.
Les lymphocytes Natural killer (ou NK) sont des cellules lymphocytaires qui réagissent en réponse à la réaction des cellules lymphocytaires T8 sans contact direct avec l'antigène.
- D'autres cellules comme les lymphocytes CD25, ou les lymphocytes CD4 vont participer à la réaction immunologique en sécrétant des substances chimiques comme l'interleukine.
- Les cellules macrophages sont présentes dans les tissus, et capables de phagocyter les antigènes et de les neutraliser en utilisant des substances chimiques comme l'interféron, comme l'interleukine, ou les cytokines.
Il s'agit d'une présentation simplifiée. La réponse immunitaire est une chaîne complexe de réactions, de régulation, de stimulations et d'inhibition gouvernée par venir un système hiérarchique.

 

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L'immunothérapie du cancer

L'immunothérapie est un traitement qui se sert de certaines parties du système immunitaire d'une personne pour lutter contre des maladies telles que le cancer. Cela peut se faire en deux façons :
* Stimuler le système immunitaire pour lutter plus efficacement contre les cellules cancéreuses
* Fournir au système immunitaire certains produits actifs comme les protéines du système immunitaire ou les anticorps
Au cours des dernières décennies, l'immunothérapie est devenue une partie importante du traitement de certains types de cancer.

 

Types d'immunothérapie du cancer

Les principaux types d'immunothérapie utilisés pour traiter le cancer sont :
* Immunothérapie non spécifique : Ces traitements stimulent le système immunitaire d'une manière générale.
* Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : Ces médicaments agissent sur les " freins " du système immunitaire, et aident à reconnaître les cellules cancéreuses et à les attaquer.
* Les anticorps monoclonaux : ces versions artificielles de protéines immunitaires peuvent être conçues pour attaquer une partie spécifique d'une cellule cancéreuse.
* Les vaccins anticancéreux : Les vaccins stimulent une réponse immunitaire contre certaines maladies. Certains vaccins peuvent aider prévenir ou traiter le cancer.

 

Immunothérapies non spécifiques

L'immunothérapie non spécifique ne cible pas spécifiquement les cellules cancéreuses. Elle stimule le système immunitaire d'une façon générale pour entraîner une meilleure réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Certaines immunothérapies non spécifiques sont données pour elles-mêmes comme traitement du cancer. D'autres sont utilisées en complément d'un traitement principal pour en améliorer l'efficacité.

Les cytokines
Les cytokines sont des produits chimiques fabriqués par certaines cellules du système immunitaire. Ces produits sont essentiels pour contrôler la croissance et l'activité des autres cellules du système immunitaire et les cellules sanguines.
Les cytokines les plus présentes sont :


- Les Interleukines
Les interleukines sont un groupe de cytokines qui agissent en tant que signaux chimiques entre les globules blancs.
L' interleukine-2 (IL-2) aide les cellules du système immunitaire à croitre et se diviser plus rapidement. Une version artificielle de l' IL-2 est approuvée pour le traitement avancé du cancer du rein métastatique et du mélanome .
IL-2 peut être utilisé comme un médicament pour le traitement de ces cancers, ou peut être combiné avec une chimiothérapie ou avec d'autres cytokines telles que l'interféron alpha. L'utilisation de l'IL-2 avec ces traitements pourrait les aider à rendre plus efficaces, mais augmentent également les effets secondaires du traitement combiné.


- Interférons
Les interférons sont des produits chimiques qui aident le corps à résister aux infections virales et aux cancers.
Seul IFN-alpha est utilisé pour traiter le cancer pour renforcer la capacité de certaines cellules immunitaires à attaquer les cellules cancéreuses et à ralentir la croissance des cellules cancéreuses.
IFN-alpha peut être utilisé pour traiter certains cancers : leucémie à tricholeucocytes, leucémie myéloïde chronique, lymphome folliculaire, lymphome T de la peau, cancer du rein, et mélanome.

- Bacille Calmette-Guérin
Bacilles Calmette-Guérin (BCG) : il s'agit du fameux vaccin BCG capable d'alléger le risque d'une atteinte tuberculeuse. Ces bacilles sont capables de stimuler l'immunité cellulaire. Les bacilles de Calmette Guérin sont utilisés dans le traitement du cancer superficiel de la vessie, avec succès.
BCG peut également être utilisé pour traiter certains cancers de la peau comme le mélanome l'injectant directement dans les tumeurs.

 

Checkpoint cancer


Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
Ces médicaments ciblent les molécules comme PD-1, PD-L1, et CTLA-4, contrôlent le système immunitaire. Les médicaments stimulent la réponse immunitaire.
Médicaments qui ciblent PD-1 ou PD-L1
PD-1 est une protéine de contrôle des lymphocytes T. Les anticorps monoclonaux qui ciblent soit PD-1 ou PD-L1 peuvent stimuler la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de PD-1, comme Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo) sont utiles dans le traitement du mélanome, cancer du poumon, cancer du rein, cancer de la vessie, cancers de tête et du cou, et le lymphome
Inhibiteurs PD-L1 comme Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Durvalumab (Imfinzi) sont utiles dans le traitement du cancer de la vessie, le cancer du poumon et le carcinome à cellules de Merkel

 

Médicaments qui ciblent les CTLA-4
CTLA-4 est une protéine présente sur certaines cellules T. Ces substances découvertes en 1887 sont impliquées dans l'activation des cellules T. Les anticorps anti CTLA-4 (comme ipilimumab) furent les premiers inhibiteurs utilisés en cancérologie dans le traitement du mélanome malin, comme alternative à l'utilisation de l'interféron. Ce médicament est utilisé pour traiter le mélanome de la peau.
Tremelimumab, est un autre médicament capable d'inhiber le CTLA-4. Il est utilisé dans le traitement du mélanome malin.
D'autres substances impliquées dans la réponse immunitaire sont étudiées comme TIM-3, LAG3, CD137, CD134, le CD357, CD40, CD28.

 

Les récepteurs de l'antigène chimère (CAR) modification des cellules T
Certaines cellules comme les lymphocytes T, ont leurs propres protéines (appelées récepteurs) qui se fixent à des antigènes étrangers et contribuent à déclencher d'autres parties du système immunitaire. Les cellules cancéreuses ont aussi des antigènes, mais le système immunitaire a plus de difficulté à savoir que les cellules cancéreuses sont étrangères.
Les cellules T utilisées sont de cellules T modifiées pour repérer les cellules cancéreuses spécifiques en ajoutant un récepteur artificiel (appelé récepteur de l'antigène chimérique ou CAR) pour identifier les antigènes des cellules cancéreuses spécifiques. Par exemple, certains types de leucémie ou de lymphome ont un antigène à l'extérieur des cellules cancéreuses appelées CD19. Les Cellules CAR T vont se connecter à l'antigène CD19. Ce traitement est efficace dans la leucémie aiguë lymphoblastique et les lymphomes à grandes de cellules B. Cette technique a montré des résultats encourageants dans les essais cliniques contre ces cancers.

 

Anticoprs monoclonaux cancer

 

Les anticorps monoclonaux pour le traitement du cancer


Le système immunitaire neutralise les substances étrangères en synthétisant un grand nombre d'anticorps. Un anticorps est une protéine qui colle à une protéine spécifique nommée antigène. Une fois fixé, il peut recruter d'autres parties du système immunitaire pour détruire les cellules contenant l'antigène.
Les anticorps monoclonaux (MAB) sont utilisés pour traiter de nombreuses maladies, y compris certains types de cancer. Différents types d'anticorps monoclonaux sont utilisés dans le traitement du cancer.


- anticorps monoclonaux nus
Les Mab nus sont des anticorps qui fonctionnent par eux-mêmes. C'est le type d'anticorps monoclonaux le plus couramment utilisé pour traiter le cancer.
Ces anticorps monoclonaux nus se fixent les antigènes des cellules cancéreuses, ce qui permet au système immunitaire de faire le reste du travail.
Les Mabs nus peuvent fonctionner de différentes façons en stimulant la réponse immunitaire comme l'alemtuzumab (Campath) utilisé pour traiter certains patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (CLL). Il se lie à l'antigène CD52, qui se trouve sur les cellules de la leucémie). Une fois fixé, l'anticorps attire les cellules immunitaires qui détruisent ces cellules repérées.
D'autres anticorps monoclonaux nus stimulent la réponse immunitaire en ciblant les points de contrôle du système immunitaire.


- anticorps monoclonaux conjugués
Les anticorps monoclonaux conjugués sont des anticorps monoclonaux reliés à un médicament de chimiothérapie ou à une particule radioactive. L'anticorps se dirige spécifiquement vers la cellule cancéreuse où il délivre la substance toxique.
D'autres anticorps conjugués sont associés à de particules radioactives, comme l'ibritumomab tiuxétan (Zevalin(r)) qui se dirige vers les lymphocytes munis de l'antigène CD20. Cet anticorps fait partie importante de l'arsenal thérapeutique contre les lymphomes de type B.
Les anticorps monoclonaux conjugués avec chimiothérapie fixent sur la cellule tumorale la substance médicamenteuse nécessaire. C'est le cas de Brentuximab vedotin (Adcetris), un anticorps qui cible l'antigène CD30 des lymphocytes comme dans le traitement de la maladie de Hodgkin et des lymphomes anaplasiques.
L'anticorps Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla ou TDM-1), un anticorps qui cible la protéine HER2, attachée à un médicament chimio pour traiter certains cancers mammaires.


Anticorps monoclonaux bispécifiques
Ces médicaments sont composés de 2 anticorps monoclonaux, ce qui signifie qu'ils peuvent s'attacher à 2 protéines différentes en même temps. C'est le cas de blinatumomab (Blincyto) utilisé dans le traitement de leucémie lymphocytaire aiguë. Une partie de blinatumomab s'attache à la protéine CD19, et l'autre sur la protéine CD3.
D'autres anticorps comme Bevacizumab (Avastin) ciblent la protéine responsable de la croissance des vaisseaux sanguins de la tumeur, ou Cetuximab (Erbitux) qui cible une protéine cellulaire appelée EGFR , présente dans les cellules de la peau.  

 

Les vaccins anticancéreux

Les vaccins contre le cancer fonctionnent de la même façon que les vaccins ordinaires. L'objectif est d'aider l'organisme à lutter contre le cancer ou à prévenir l'apparition de cancer.
Les vaccins pour aider à prévenir le cancer sont peu nombreux. On peut citer certaines souches du virus du papillome humain (HPV) lié au cancer du col, de l'anus et de la gorge.
Le vaccin contre l'hépatite B peut être classé dans la même catégorie.
D'autres vaccins tentent de lutter contre les cellules cancéreuses dans le corps en présentant au système immunitaire des cellules ou une partie des cellules cancéreuses.
Le Sipuleucel-T (Provenge) est actuellement le seul vaccin approuvé dans certains pays. Il est utilisé pour traiter les stades avancés du cancer de la prostate  rebelle au traitement hormonal.

 

Références :
Gras Navarro A, Björklund AT, Chekenya M. Therapeutic potential and challenges of natural killer cells in treatment of solid tumors. Front Immunol 2015; 6:202.
Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2016; 375:819.
Ngiow SF, von Scheidt B, Akiba H, et al. Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-?-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors. Cancer Res 2011; 71:3540.
Croft M. Control of immunity by the TNFR-related molecule OX40 (CD134). Annu Rev Immunol 2010; 28:57.
Pan PY, Zang Y, Weber K, et al. OX40 ligation enhances primary and memory cytotoxic T lymphocyte responses in an immunotherapy for hepatic colon metastases. Mol Ther 2002; 6:528.
Simpson TR, Quezada SA, Allison JP. Regulation of CD4 T cell activation and effector function by inducible costimulator (ICOS). Curr Opin Immunol 2010; 22:326
Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2017; 170:1109.

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mercredi 19 décembre 2018
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